Il suo debutto cinematografico è nel 1990 nel film dei fratelli Coen "Il crocevia della morte", con il quale ottiene l'attenzione della critica. Ha studiato recitazione all'Università del Texas, all'Università di New York e alla Tisch School e dopo il diploma inizia la sua carriera sul palcoscenico. Nel 1992 appare in "La vedova americana" al fianco di Shirley MacLaine e Jessica Tandy e dopo alcune apparizioni in film per la TV, nel 1996 lavora in "Il club delle prime mogli" e in "Spia e lascia spiare". Nel 1997 gira "Flubber" con Robin Williams, nel 1998 appare in "Soluzione estrema" e "Vi presento Joe Black". La Harden si è sempre divisa equamente fra cinema, televisione e teatro, per quest'ultimo ha ottenuto vari riconoscimenti. Nel 2000 è in "Space Cowboys" e in "Pollock", per cui ottiene il premio della critica e la nomination all'Oscar come migliore attrice non protagonista.