Attore e regista. Figlio di Vittorio e di Maria Mercader e fratello del compositore Manuel. Dopo la maturità classica si iscrive alla Facoltà di Lettere dell'Università 'La Sapienza' di Roma ma abbandona presto gli studi scegliendo la carriera artistica. Nel 1971 debutta in tv nello sceneggiato diretto da Roberto Rossellini "La vita di Blaise Pascal", mentre nel 1972 esordisce al cinema con il film francese 'Pauline 1880' di Jean Louis Bertuccelli. Appassionato cantante, nel 1973 tenta invano la fortuna al festival di Sanremo, quindi decide di dedicarsi definitivamente alla recitazione e nel 1976 vince il David di Donatello come attore rivelazione in "Giovannino" di Paolo Muzi. Il 1982 segna il suo ingresso nel mondo della commedia con le apparizioni in "Borotalco", diretto e interpretato da Carlo Verdone e "Viuuulentemente mia", prima collaborazione con il regista Carlo Vanzina. Protagonista di numerosi campioni d'incasso firmati dallo stesso Vanzina, Neri Parenti e Enrico Oldoini, nel 1985 è tra gli interpreti di "I pompieri" e accanto a lui, tra gli altri, c'è Massimo Boldi. Con l'attore milanese, a partire da "Vacanze di Natale '90", inizia un sodalizio artistico durato quindici anni che li ha visti protagonisti di una serie di film-panettone vincitori incontrastati del box-office natalizio - nel 2000 ricevono un David Speciale "per la puntualità nel presentare pellicole di successo ad ogni Natale" - e terminato nel 2005, anno in cui decidono di sciogliere la coppia per dedicarsi alle loro carriere separatamente. Il 1990 segna anche un altro importante passo nella sua carriera e, come il padre Vittorio, esordisce alla regia all'età di 39 anni dirigendo "Faccione" (con Nadia Rinaldi) da lui anche scritto. L'anno successivo dirige ed interpreta, accanto a Ornella Muti, "Il conte Max", un omaggio al padre e al vecchio capolavoro di Mario Camerini.Accanto all'attività cinematografica, si dedica anche alla pubblicità in qualità di regista (suoi alcuni spot per 'Fiat' e 'Telepiù') e testimonial (è protagonista di una serie di spot per il 'Parmacotto' e la 'Tim'). Non ha mai cessato di seguire la passione per il canto ed ha inciso alcuni singoli ed album musicali. Nelle stagioni teatrali 2000-01 e 2001-02, ha portato in tournée il musical "Un americano a Parigi- Tributo a George Gerswhin" (una curiosità: De Sica ha dovuto sospendere per un periodo la tournée a causa di una brutta ferita ad un occhio provocata dallo scoppio di un petardo durante i festeggiamenti del Capodanno 2000).E' sposato con Silvia Verdone (sorella di Carlo, suo compagno di classe al liceo, e figlia dello storico del cinema Mario) dalla quale ha avuto due figli. Anche il figlio Brando ha deciso di intraprendere la via dello spettacolo, studia recitazione presso la University of Southern California ed è già apparso accanto al padre sul grande schermo nel 1996 in "A spasso nel tempo", "Tre" e, nel '98, in "Paparazzi", mentre in tv nelle serie "Anni '60" (1999), "Compagni di scuola" (2001) e "Attenti a quei tre" (2004, scritto e diretto da Rossella Izzo) in cui è protagonista accanto al padre e a Paolo Conticini.