Oscar Isaac (vero nome Oscar Isaac Hernandez) nasce a Città del Guatemala da madre del luogo e padre cubano. Cresce a Miami e prima di dedicarsi alla recitazione canta e suona col suo gruppo, The Blinking Underdogs. Si diploma alla prestigiosa Juilliard School di New York, tempio delle arti dello spettacolo.
Dopo qualche particina in due o tre film di scarsa importanza, ottiene il suo primo ruolo cinematografico di rilievo nel 2006, in Nativity di Catherine Hardwicke, dove è Giuseppe accanto alla Maria di Keisha Castle-Hughes. Nel 2008 fa una piccola apparizione in Che - L'argentino di Steven Soderbergh. Nello stesso anno è nel cast di Nessuna verità di Ridley Scott e l'anno successivo è Oreste nell'epico-storico-mitologico Agora di Alejandro Amenàbar.
E' anche coprotagonista, accanto a Anthony LaPaglia, di Balibo, per cui vince il premio come miglior attore non protagonista dell'Australiam Film Institute.
Nel 2010 Ridley Scott lo richiama nel suo Robin Hood dove gli affida il ruolo di Prince John, ovvero il principe Giovanni, usurpatore del trono di Re Riccardo Cuor di Leone. Nel 2011 appare nello sfortunato action al femminile di Zach Snyder, Sucker Punch.
Nello stesso anno si fa notare per la sua bella interpretazione di Standard, il marito della donna appena uscita di prigione di cui si innamora il protagonista di Drive di Nicolas Winding Refn. Nel corale 10 Years interpreta un musicista, poi Madonna gli offre un ruolo nel suo W.E. - Edward e Wallis.
Nel 2012 è uno dei nomi di punta del kolossal storico Cristiada e l'anno dopo, finalmente, arriva il film che lo vede protagonista assoluto e ad offrirglielo sono niente meno che i fratelli Coen.
In A Proposito di Davis, Isaac è bravissimo nel ruolo del folksinger del 1961 le cui sorti sono decisamente in ribasso e in più ha l'occasione di mettere in mostra le sue doti musicali e vocali. Per questa parte ottiene una candidatura ai Golden Globe e a numerosi altri premi.
Appare poi in I due volti di gennaio al fianco di Viggo Mortensen e Kirsten Dunst e nell'acclamato A Most Violent Year, dove sostituisce Javier Bardem e per cui viene candidato ai Gotham Awards e vince il premio del National Board of Review. Dopo aver completato i film Mojave ed Ex Machina, entra nel suo primo blockbuster: Star Wars: Il risveglio della forza. Nel film interpreta il pilota Poe Dameron, diretto discendente di Han Solo. A seguire apparirà nel cinecomic X-Men: Apocalisse di Bryan Singer, proprio nel ruolo di Apocalisse, il villain del titolo.