Nato nella città canadese di Saint John il 17 luglio 1935 ma cresciuto a Bridgewater, Donald McNichol Sutherland si avvicina al mondo dello spettacolo sin da giovanissimo, lavorando come corrispondente e radio dj per un'emittente locale, la CKBW, a soli 14 anni. Il suo percorso scolastico si svolge presso l'Università di Toronto, dove si specializza contemporaneamente in ingegneria e in recitazione teatrale, ma sceglierà di non proseguire il percorso da ingeniere per intraprendere esclusivamente la carriera di attore. Dopo la laurea si trasferisce a Londra, dove frequenta l'Accademia di Musica e Arti Drammatiche (LAMDA) e perfeziona le proprie doti di attore.
Il suo debutto cinematografico risale al 1963, con un breve cameo ne Le donne del mondo di notte di Wolf Rilla. Ma è ne Il castello del morti vivi (Luciano Ricci e Lorenzo Sabatini) del 1964 che interpreta per la prima volta una parte di rilievo, consolidando la sua predilezione per il genere horror; anche se nel corso della sua rigogliosa carriera si cimenterà in svariate tipologie di film. Si scoprirà infatti adatto anche ai war movie: nel 1967 ottiene quasi per caso il ruolo di Vernon Pinkley nel film di guerra Quella sporca dozzina di Robert Aldrich, come sostituto di un attore che rifiutò il ruolo, al fianco di Lee Marvin, John Cassavetes, Charles Bronson e Telly Savalas. Fu proprio grazie a questa esperienza che Sutherland verrà poi ingaggiato da Robert Altman per M*A*S*H (1970). Durante le riprese di Quella sporca dozzina, infatti, la scena in cui uno dei protagonisti finge di essere un generale per ispezionare le truppe di Robert Ryan era stata inizialmente scritta per il personaggio di Clint Walker, ma dato che quest'ultimo si sentiva a disagio con la scena, Aldrich decise di farla interpretare a Sutherland, dandogli così l'occasione d'oro per essere notato da Altman.
Dopo una serie di ruoli più o meno importanti, è proprio con M*A*S*H, film Palma d'Oro, che Sutherland raggiunge il successo di pubblico e critica, guadagnandosi una nomination ai Golden Globe come Miglior attore in un film commedia o musicale. Nell'anno successivo ottiene il ruolo di protagonista ne Una squillo per l'ispettore Klute di Alan J. Pakula, nel quale recita al fianco di Jane Fonda. Nel 1976 riceve una proposta persino da Federico Fellini, che lo sceglie per interpretare Giacomo Casanova ne Il Casanova. Nello stesso anno interpreta il ruolo del sanguinario capo fascista in Novecento di Bernardo Bertolucci, entrando così nell'immaginario collettivo. Altrettanto iconica è la sua interpretazione di un goliardico professore universitario in Animal House di John Landis (1978). Senza dimenticare il memorabile ruolo che interpreta nel film premio Oscar Gente comune di Robert Redford (1980). Ma in nessuna di queste occasioni riesce a ottenere la statuetta d'oro. Nonostante la partecipazione al flop Revolution di Hugh Hudson (1985) - che costa ad Al Pacino quattro anni lontano dal grande schermo -, la sua carriera prosegue con il successo di JFK - Un caso ancora aperto di Oliver Stone (1991), lavorando al fianco di Kevin Costner, Tommy Lee Jones e Joe Pesci.
Il nuovo millennio porta una grande svolta nella carriera di Sutherland, che recita in Space Cowboys di Clint Eastwood insieme - di nuovo - a Tommy Lee Jones. Seguono altre interpretazioni da Oscar come il rivoluzario Mr. Thorne di Land of the Blind (2006) e il giudice di Reign Over Me (2007). Nel 2010 recita insieme al figlio Rossif e al suo connazionale Russell Peters ne L'artista della truffa e nello stesso anno prende parte a The Eagle, uno sword and sandal movie che vede nel cast anche Jamie Bell e Channing Tatum. Nel 2013 viene ingaggiato per la saga di Hunger Games, grazie alla quale acquisisce ulteriore popolarità a livello di pubblico. Nel 2017 viene finalmente riconosciuto il suo valore di attore con l'Oscar alla carriera. Nello stesso anno Paolo Virzì lo sceglie come protagonista per Ella John - The Leisure Seeker, film in concorso alla 74esima Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia.
La vita sentimentale di Donald Sutherland è sempre stata discreta, lontana dalle pagine dei tabloid. Si è sposato tre volte, prima con l'attrice Lois Hardwich (1959-1966), poi con Shirley Douglas, insieme alla quale nel 1966 ha avuto due figli gemelli (Rachel e Kiefer). Dal 1972 è sposato con Francine Racette e insieme a lei ha dato alla luce tre figli: Roeg, Rossif e Angus.