Claudia Gerini nasce a Roma il 18 dicembre 1971 nel quartiere di San Giovanni e fin da bambina dimostra una notevole passione per la recitazione, tanto che, negli stabilimenti balneari di Ostia Lido, si diverte a organizzare spettacoli e recite insieme alle amiche. A tredici anni partecipa al concorso Miss Teenager e si classifica prima, s’iscrive quindi alla scuola di ballo IALS e nel frattempo frequenta brillantemente il liceo. Esordisce davanti alla macchina da presa nel 1987 con Roba da ricchi di Sergio Corbucci, commedia a episodi in cui interpreta la figlia di Laura Antonelli e Lino Banfi. Con lo stesso regista gira, due anni più tardi, Night Club, nel quale è un’aspirante attrice.
Nel 1991, la Gerini si fa notare sul piccolo schermo in "Primadonna", trasmissione preserale in cui Gianni Boncompagni le affida la conduzione di un gioco a premi. Segue "Non è la Rai", celeberrimo girls-show sempre ideato da Boncompagni. Nel 1995 ecco arrivare il vero e proprio colpo di fortuna: l’incontro con Carlo Verdone. L’autore di Un sacco bello include Claudia nel cast di Viaggi di nozze, regalandole lo spassoso ruolo della coatta romana Jessica. Il film ottiene un grandissimo successo e porta il regista e l’attrice a unire nuovamente le forze per Sono pazzo di Iris Blond, nel quale Claudia Gerini dimostra discrete abilità canore. Subito dopo, si lascia dirigere da Leonardo Pieraccioni in Fuochi d’artificio e da Massimo Ceccherini in Lucignolo, chiudendo il decennio con Tutti gli uomini del deficiente - che segna il debutto cinematografico della Gialappa’s Band.
Nel nuovo millennio la Gerini fatica un po’ a uscire dalla gabbia dei film da ridere, anche se Amarsi può darsi e Al cuore si comanda sono già esperimenti più raffinati perché meno legati alla personalità di un comico. La “liberazione” avviene grazie a due attori che si mettono temporaneamente dietro alla macchina da presa (e non per la prima volta): Mel Gibson e Sergio Castellitto. Il primo affida a Claudia la piccola parte della moglie di Ponzio Pilato ne La passione di Cristo, mentre il secondo la trasforma nella fredda e controllata Elsa di Non ti muovere, adattamento dell’omonimo romanzo di Margaret Mazzantini. I risultati sono eccellenti, e per le sue qualità di attrice drammatica Claudia Gerini viene inclusa nel cast de La Terra di Sergio Rubini e de La sconosciuta, thriller del 2006 firmato Giuseppe Tornatore. Non meno importante è l’incontro con il leader dei Tiromancino Federico Zampaglione, che nel 2007 dirige la Gerini in Nero Bifamiliare e diventa il suo compagno di vita. Nel 2012 i due collaboreranno anche per il giallo Tulpa, in cui l’attrice non esiterà a mostrarsi senza veli.
Negli ultimi scampoli del decennio, Claudia torna a divertire il pubblico con Grande, grosso e Verdone - nel quale duetta ancora una volta con Carlo Verdone e interpreta un personaggio simile alla Jessica di Viaggi di nozze - e con il film a più personaggi Ex. Il secondo è diretto da Fausto Brizzi, che vorrà l’attrice anche nella commedia sexy Com’è bello far l’amore e in Indovina chi viene a Natale?. Nel periodo immediatamente successivo, Claudia Gerini lavora tantissimo e diventa il volto quasi ufficiale delle nuove commedia italiane, film garbati che spesso e volentieri incrociano più storie e hanno un vago sapore anglosassone. Fanno parte della categoria Una famiglia perfetta e Tutta colpa di Freud, entrambi di Paolo Genovese. E’ invece una commedia surreale Il comandante e la Cicogna di Silvio Soldini, mentre appartiene indiscutibilmente al genere black comedy Amiche da morire, in cui Claudia forma un irresistibile terzetto con Sabrina Impacciatore e Cristiana Capotondi.
Madre di due bambine, protagonista di alcuni videoclip, vincitrice di due Ciak d’Oro e cintura nera di Taekwondo, la Gerini ha affiancato Marco Bocci nella disperata love-story L’esigenza di unirmi ogni volta con te, per poi darsi battaglia con Margherita Buy in Nemiche per la pelle, un film di Luca Lucini.