Ronald N. Perlman nasce nell'aprile del 1950 a Washington Heights: la madre è un'impiegata municipale, il padre un meccanico e batterista jazz. E' proprio il babbo, dopo averlo visto interpretare un ruolo in palcoscenico, in un allestimento universitario di Bulli e pupe, a consigliargli di continuare a recitare. Per Ron, complessato perché sovrappeso e non esattamente un adone, la recitazione è davvero una valvola di sfogo, e nel 1973 si laurea in teatro all'Università del Minnesota.
Nei primi anni tuttavia si esibisce solo in piccole parti in teatro: l'incontro col cinema si verifica nel 1981, in La guerra del fuoco di Jean-Jacques Annaud, nello stesso anno in cui si sposa con sua moglie Opal Stone, dalla quale avrà due figli. La sua carriera è però in un tale stallo che medita seriamente di cambiare mestiere. La svolta è a cavallo tra il 1986 e il 1987, quando è il deforme monaco Salvatore ancora per Annaud in Il nome della rosa da Eco, ed è Vincent nella serie tv La bella e la bestia (1987-1990). Proprio quest'ultima parte, in una rilettura contemporanea della fiaba, gli fa ottenere un Golden Globe come miglior attore in una serie televisiva drammatica: a tutt'oggi è il massimo riconoscimento che gli sia stato conferito.
Condannato a essere un caratterista, ottiene svariati piccoli ruoli fino al 1995, quando Jean-Pierre Jeunet e Marc Caro lo coinvolgono come perfetto protagonista di La città dei bambini perduti. Tornerà a lavorare con Jeunet in Alien: La clonazione (1997), ma manda anche avanti il suo rapporto d'amicizia con altri registi. Uno è ovviamente Jean-Jacques Annaud, che lo rivuole in Il nemico alle porte (2001), l'altro è Guillermo del Toro, che aveva scoperto con Cronos del 1993 e col quale torna a lavorare in Blade II (2002) e Pacific Rim (2014).
Proprio Guillermo del Toro gli garantisce però finalmente un ruolo da mattatore nei panni del mostruoso protagonista di Hellboy (2004) e Hellboy: The Golden Army (2008), adattamenti delle visionarie graphic novel di Mike Mignola, su un demone dalle corna spuntate e con una predilezione per le armi da fuoco.
Da allora la carriera di Perlman, magari lontana dallo star system, prosegue però costante in una miriade di piccoli ruoli e impegni, anche vocali, come doppiatore di cartoon e videogiochi. Senza puzza sotto al naso, Perlman può apparire in In the Name of the King (2007) di Uwe Boll o Il re scorpione 3 (2012), ma pure in un film d'autore come Drive (2011) di Nicolas Winding Refn. Nel 2016 lo ritroviamo nella parte di Gnarlak in Animali fantastici e dove trovarli di David Yates, basato sull'universo di Harry Potter.