John Paul Cusack nasce il 28 giugno del 1966 a Evanston, Illinois, da una famiglia cattolica di origine irlandese. Sua madre è insegnante di matematica e attivista politica, mentre suo padre fa l’attore e il documentarista ed è proprietario di una piccola casa di produzione. Dopo aver preso la maturità, il ragazzo decide di iscriversi alla New York University, ma è troppo irrequieto e abbandona presto gli studi per dedicarsi alla recitazione. L'esordio avviene nel 1983 con Class, film di culto per i fan del Brat Pack nel quale John ricopre un piccolo ruolo, lasciando che a dividersi la scena siano Rob Lowe e Andrew McCarthy.
Seguono Sixteen Candles - che appartiene al medesimo filone - e il divertente Sacco a pelo a tre piazze, commedia on the road che regala al nostro la parte del protagonista insieme a Daphne Zuniga. Il film è diretto da Rob Reiner, che nell’86 tornerà a lavorare con l’attore in Stand by Me. Sono invece dell'87 Su e giù per i Caraibi - che vede Cusack interprete principale - e Dentro la notizia, che ottiene una pioggia di nomination all’Oscar e avvicina John Cusack a un cinema più impegnato, anche se mainstream. E’ invece una produzione indipendente al 100% Otto uomini fuori di John Sayles, cronaca dello scandalo dei Chicago White Sox di cui l’attore impersona George "Buck" Weaver. Il film più importante del decennio è però la commedia romantica di Cameron Crowe Non per soldi... ma per amore. John recita con la sorella Joan Cusack e il suo ritratto dello studente fallito e aspirante kickboxer Lloyd Dobler seduce critica e pubblico. Non meno significativo è Rischiose abitudini, che porta Cusack a lavorare non solo con il regista Stephen Frears, ma anche con le fuoriclasse Anjelica Huston e Annette Bening. Attore e regista rinnoveranno il sodalizio nel 2000 per quello che, a tutt'oggi, è ritenuto il film migliore e più conosciuto di John Cusack: Alta fedeltà, dal romanzo di Nick Hornby. Non meno proficue, nella prima metà degli anni ’90, sono le collaborazioni con Woody Allen e Tim Robbins. Il primo dirige John in Ombre e nebbia e nello spassoso Pallottole su Broadway; il secondo gli affida un personaggio minore in Bob Roberts e ne Il prezzo della libertà lo trasforma in Nelson Rockfeller. Fondamentale è per Cusack anche l’incontro con Harold Becker - che lo affianca ad Al Pacino in City Hall - e con Clint Eastwood, che lo vuole nei panni di John Kelson in Mezzanotte nel giardino del bene e del male.
Nel 1998, l’attore si accosta nuovamente al cinema d’autore duro e puro con La sottile linea rossa e, nel ’99, con Essere John Malkovich - in cui si mette a servizio dell’immaginazione di Charlie Kaufman e Spike Jonze interpretando un bizzarro burattinaio. Il nuovo millennio si apre invece per lui nel segno delle commedie romantiche: nel 2001 si innamora di Julia Roberts ne I perfetti innamorati, mentre in Serendipity trova la donna della propria vita in Kate Beckinsale. Per John Cusack è poi la volta del thriller psicologico Identità, del legal thriller La giuria, del thriller d’azione The Contract e dell’horror 1408, da un breve e spaventoso racconto di Stephen King.
Il decennio successivo riserva a John la possibilità di viaggiare nel tempo, facendo un piccolo salto nel futuro con 2012 e nel passato con Un tuffo nel passato e The Raven. In quest’ultimo Cusack fa la parte dello scrittore Edgar Allan Poe. Dì lì a poco l’attore si macchia di omicidio tanto in The Paperboy - dov'è un condannato a morte in attesa di essere giustiziato - quanto ne Il cacciatore di donne, in cui fa il serial killer degli anni 80 Robert Hansen. Nello stesso periodo si schiera dalla parte della giustizia sia in The Factory che in Codice fantasma. Nessuno di questi film lascia veramente il segno e John Cusack ritroverà lo swing solo nel 2014, quando David Cronenberg gli offrirà in Maps to the Stars il ruolo del terapista superstar Stafford Weiss. Altra opportunità stimolante è Love and Mercy, in cui John, insieme a Paul Dano, è Brian Wilson, leader, cantante e fondatore dei Beach Boys.