Elizabeth Irene Mitchell nasce il 10 febbraio 1974 a Pittsfield, in Massachusetts (cambia nome a inizio carriera per non essere confusa con l'attrice Elizabeth Mitchell). Sua madre Ann lavora in banca, suo padre Mark è operaio in fabbrica. Nel 1996 si laurea all'Università della Pennsylvania, terminando il percorso di studi al prestigioso American Conservatory Theater di San Francisco.
Si stabilisce poi a New York dove si accontenta di piccoli ruoli in tv e lavoretti saltuari nei teatri. Agli inizi del 2000 decide di trasferirsi a Los Angeles per dare una svolta alla sua carriera e in questo periodo colleziona una serie di ruoli secondari in grandi produzioni che le garantiscono una certa visibilità: è Betty Brant, la segretaria dell'irascibile direttore di giornale nella trilogia di Spider-Man di Sam Raimi, Debi in Travolti dal destino di Guy Ritchie e Lucy in Prova a prendermi di Steven Spielberg. Prende parte anche a Seabiscuit - Un mito senza tempo (2003) e a 40 anni vergine (2005). Nel 2006 appare nell'episodio finale della quinta stagione di Scrubs nel ruolo della dr.ssa Kim Briggs, interesse amoroso di Zach Braff nelle stagioni sei, sette e otto (apparirà come personaggio ricorrente in altre serie di successo come 30 Rock e Modern Family). Nello stesso anno recita in Imbattibile al fianco di Mark Wahlberg, guadagnandosi una nomination agli Mtv Movie Awards per il miglior bacio e candidandosi così, negli anni successivi, a reginetta della commedia romantica. Nel 2008 si divide Ryan Reynolds con Isla Fisher e Rachel Weisz in Certamente forse e fa coppia con Seth Rogen in Zack e Miri, amore a primo sesso. Grazie alla sua verve comica naturale, ottiene facilmente ruoli in film come Fred Claus (2007) e Piacere Dave (2008) ma si confronta altrettanto abilmente con generi diversi: nel 2009 è nel cast del thriller psicologico The Uninvited, nel 2010 interpreta Lara Brennan nel film The Next Three Days al fianco di Russell Crowe e dal 2012 interpreta Effie Trinket nella trilogia distopica di Hunger Games. Debutta alla regia nel 2015 con Pitch Perfect 2, dopo aver recitato nel primo film della serie nei panni di un'ironica commentatrice. Sempre nel 2015 appare in Hunger Games: il canto della rivolta parte 2 e in Magic Mike XXL.
Ha incontrato suo marito, Max Hendelman, il primo giorno di università nel 1992. I due si sono sposati nel 2003 e hanno avuto due figli, nati con madre surrogata a causa della sterilità di lei. Ha anche intrapreso un percorso per convertirsi all'ebraismo, religione del marito.