Susan Alexandra Weaver nasce a NY nel 1949, da un'attrice e da un executive della rete NBC; lo spettacolo viaggia in famiglia, perché suo zio Doodles è un noto comico e cabarettista. Crescendo, Susan si fa già notare per il fisico statuario: a 14 anni è alta 1,80m. Respirando l'atmosfera di quegli anni, nel 1967 parte per Israele, dove per un periodo lavora in una comunità agricola cooperativa (kibbutz). Tornata a casa, studia e scopre la recitazione: si laurea nel 1974 all'Accademia di Yale, cominciando a recitare in teatro.
A parte una brevissima partecipazione all'Io e Annie di Woody Allen nel 1977, il ruolo che la lancia come icona di un cinema moderno e visionario, la parte che l'ha impressa nell'immaginario collettivo, arriva subito nel 1979: interpreta l'ufficiale Ellen Ripley nell'epocale, disturbante Alien di Ridley Scott. Ripley la seguirà per tutta la sua carriera: tornerà a vestire i suoi panni per James Cameron in Aliens - Scontro finale (1986, sfiorando qui Oscar e Golden Globe), per David Fincher in Alien³ (1992) e per Jean-Pierre Jeunet in Alien - La clonazione (1997). Nel 2014 ha anche dato la sua voce alla Ripley che compare nel videogame Alien: Isolation, e si è dichiarata disponibile ad apparire nel prossimo Alien che sarà firmato da Neill Blomkamp.
Il ruolo di Ripley le apre comunque il suo decennio d'oro da star di Hollywood. Nel 1982 è in Un anno vissuto pericolosamente di Peter Weir, al fianco di un Mel Gibson come lei in ascesa. Nel 1984 incrocia un'altra parte iconica: la single Dana Barrett, tormentata dalla divinità Zuul, nel demenziale e indimenticabile Ghostbusters di Ivan Reitman, che la rivorrà nel sequel Ghostbusters II del 1989.
Il 1989 è anche l'anno della sua massima gloria: vince due Golden Globe per la commedia Una donna in carriera (1988, migliore non protagonista, nel cast Melanie Griffith e Harrison Ford) e Gorilla nella nebbia (1988, migliore protagonista, nei panni della vera naturalista Dian Fossey). In entrambi i casi è anche nominata all'Oscar.
Gli anni Novanta la vedono ancora molto attiva, ma senza più centrare il successo di pubblico dei dieci anni precedenti. Nel 1993 è la first lady di Kevin Kline in Dave - Presidente per un giorno, di nuovo di Ivan Reitman. Nel 1994 interpreta con Ben Kingsley la crudissima trasposizione del dramma teatrale La morte e la fanciulla, per la regia di Roman Polanski. E' anche un'esperta di serial killer nel thriller Copycat - Omicidi in serie (1995). I suoi ultimi (finora) importanti riconoscimenti arrivano proprio in questo periodo, dalle nomination ai Golden Globe per la sua partecipazione al collettivo Tempesta di ghiaccio di Ang Lee (1997, il film le frutta però un BAFTA) e per la cointerpretazione del poco noto La mappa del mondo (1999) con Julianne Moore. Non vince, ma almeno nel 1999 ha la sua bella stella sulla Walk of Fame di Hollywood.
Negli ultimi quindici anni mantiene solo ruoli da non protagonista, spesso in cast corali, in sordina. Si diverte con Gene Hackman nella commedia Heartbreakers (2001) ed è nell'indipendente Tadpole (2002) di Gary Winick, dov'è oggetto di attenzione da parte di un quindicenne. Nel 2004 è nell'isolata comunità del suggestivo e ambizioso The Village di M. Night Shyamalan. Nel 2007 cerca di rilanciarsi come madre ossessionata dal possibile ritrovamento della figlia, scomparsa sedici anni prima, in The Girl in the Park di David Auburn.
Quasi ormai come pura caratterista, ha ridato il suo contributo alla fantascienza (Avatar del 2009, Humandroid del 2015, camei vocali in Wall•E e Futurama) e ai thriller/horror, con Quella casa nel bosco e Red Lights, entrambi del 2012. Nello stesso anno è stata molto apprezzata nella serie tv Political Animals. L'abbiamo avvistata nell'epico Exodus (2014) del suo vecchio amico Ridley Scott, che 35 anni prima ridefinì con lei l'immagine della donna nel sistema hollywoodiano.