Valerio Marco Massimo Maria Mastandrea, noto semplicemente come Valerio Mastandrea, è nato il 14 febbraio 1972 a Roma, precisamente nel quartiere della Garbatella, dove è cresciuto. Dopo un'adolescenza difficile, segnata dal divorzio dei genitori e da molti problemi personali, scrive al Maurizio Costanzo Show per partecipare al programma, ma diventa ben presto uno degli ospiti fissi della trasmissione. Ha soli 19 anni, ha lasciato l'università e ha da poco debuttato a teatro, quando nel 1994 esordisce sul grande schermo con Ladri di cinema di Piero Natoli. A questo piccolo ruolo, ne seguono tanti altri, ma sono Palermo Milano - Solo andata (1995) e il film a low budget Cresceranno i carciofi a Mimongo (1996) a metterlo in luce. Nel 1996 è anche il protagonista del telefilm Infiltrato (1996), prima esperienza recitativa sul piccolo schermo, e viene premiato con il Grolla d'oro e il Pardo al Festival di Locarno per la sua interpretazione in Tutti giù per terra (1997).
Mastandrea non impiega poi molto a eccellere con le sue doti attoriali, infatti mentre al teatro replica per diverse sere il tutto esaurito con Rugantino, al cinema arrivano i primi ruoli principali. Ormai pienamente affermato, Mastandrea con la sua romanità e il viso imbronciato viene diretto da Giovanni Veronesi in Viola bacia tutti (1997) e lavora con Marco Giallini, collega con cui condividerà il set più volte, ne L'odore della notte (1998) e Barbara (1998). Nel 2002 vince il Premio Pasolini Pigneto come Miglior attore in Velocità massima, film drammatico di Daniele Vicari con protagonista Mastandrea nei panni del meccanico invischiato nelle corse clandestine. È lo stesso Vicari a stendere il soggetto per l'esordio alla regia dell'attore con il cortometraggio Trevirgolaottantasette (2005) sul problema delle morti bianche in Italia, in media 3,87 al giorno appunto.
In questi anni Mastandrea con il suo lato da duro prende parte maggiormente a pellicole drammatiche, come Amatemi (2005) o L'orizzonte degli eventi (2005), sebbene dimostri più volte di saper tirar fuori all'occorrenza anche una corposa dose di comicità, di cui aveva già dato prova nel videoclip "Supercafone" di Er Piotta e che affiorerà in Nessun messaggio in segreteria (2005) di Paolo Genovese e Luca Miniero. Nel 2006 è protagonista insieme a Giallini della sitcom Buttafuori, completamente incentrata sui dialoghi tra i due, che spaziano dal sarcasmo al filosofico. Ben presto dal cinema arrivano per Mastandrea altri riconoscimenti per la sua attorialità ed è così che in pochi anni riceve la sua prima candidatura ai David di Donatello - la prima di una lunga serie - come Miglior attore non protagonista per N- Io e Napoleone (2006), quella al Globo d'oro per Notturno bus (2007) e la nomina al Ciak d'oro con Tutta la vita davanti (2008). Sarà con la commedia Non pensarci (2007), da cui verrà tratta anche un omonima serie TV - che Mastandrea riuscirà a ottenere, oltre che la seconda nomination ai David, il Ciak d'oro come Miglior attore protagonista nei panni del musicista rock Stefano Nardini.
Successivamente viene diretto da Ferzan Ozpetek in Un giorno perfetto (2008) con Isabella Ferrari e l'anno seguente prende parte a Nine (2009) per la regia di Rob Marshall, dove recita accanto a star internazionali come Daniel Day- Lewis, Pené;lope Cruz e Sophia Loren. Nel 2010 riesce finalmente a vincere il David di Donatello e si aggiudica anche una candidatura ai Nastri d'argento con la commedia di Paolo Virzì, La prima cosa bella (2010). I David di Donatello sembrano affezionatissimi all'attore romano, che neanche due anni dopo, nel 2012, viene nuovamente rinominato, questa volta con lo storico Romanzo di una strage, dove interpreta il commissario Luigi Calabresi. Nello stesso anno esce nelle sale anche il drammatico Gli equilibristi (2012), per il quale l'anno seguente si aggiudica il David, il Premio Pasinetti al Festival di Venezia e due candidature, una al Globo d'oro e una Nastri d'argento con quella che è definibile come una delle sue migliori interpretazioni.
Amato dal pubblico italiano per la sua versatilità, dalle donne per il suo sex-appeal e dagli spettatori romani tanto da soprannominarlo il "quarto re di Roma", Mastandrea non smette di stupire il cinema italiano, che prontamente lo ripaga per le sue interpretazioni magistrali. Anche quando non è protagonista, l'attore stupisce e si mette in luce, così come in Viva la libertà (2013), per il quale si aggiudica l'ennesimo David e il Ciak come attore non protagonista. Dimostra sempre più il suo eclettismo, passando dalla commedia con La sedia della felicità (2013) a toni più drammatici con La felicità è un sistema complesso (2015), fino al dramma, quello vero, col bio-pic Pasolini (2014) di Abel Ferrara. Torna a far condividere il set con vecchi amici, tra cui Giallini e Giuseppe Battiston, e più recenti, come Edoardo Leo, Alba Rohrwacher e molti altri, nella commedia di successo Perfetti Sconosciuti (2016) di Genovese, il cui intero cast è stato premiato con il Nastro d'argento speciale. Squadra che vince, non si cambia e così nel 2017 il regista torna con parte del cast precedente per un nuovo successo, The Place, film drammatico in cui a Mastandrea è riservato il misterioso ruolo da protagonista. Il 2018 lo vuole nel suo primo film fantascientifico, Tito e gli alieni, in cui interpreta uno scienziato alla ricerca degli alieni e leggermente fuori di testa.