Thomas Kretschmann nasce a Dessau nel 1962, in piena Germania Est. Da ragazzo si allena come nuotatore olimpico, poi decide di scavalcare il muro a 19 anni, fuggendo con appena 100 dollari. A 25 anni comincia a recitare nella Germania Ovest, ed è notato e premiato per il suo ruolo nel televisivo Der Mitwisser (1989, lett. "Il confidente").
Già nel 1993, nel cast corale di Stalingrad, dimostra un particolare legame con la storia del suo paese, interpretando personaggi legati a un momento topico della sua storia contemporanea, cioè la II Guerra Mondiale. I suoi ruoli in U-571 (2000), Il pianista (2002, di Roman Polanski), La caduta (2004), Eichmann (2007) e Operazione Valchiria (2008, di Bryan Singer) testimoniano tutti questa sensibilità per l'argomento, d'altronde citata forse con ironia in Blade II (2002, di Guillermo del Toro), dov'è un vampiro che predica la purezza della razza.
Kretschmann viaggia dunque da una cinematografia all'altra, con disinvoltura da caratterista: è nella Regina Margot (1994) e Immortal ad Vitam (2004) in Francia, ma in Italia è in La sindrome di Stendhal (1996) e Dracula 3D (2012), entrambi di Dario Argento, nonché in I cavalieri che fecero l'impresa (2001) di Pupi Avati. Nel 2005 porta sul piccolo schermo la vita di Papa Giovanni Paolo II nel tv movie Non abbiate paura.
In America spazia da un B-movie come Resident Evil: Apocalypse (2004) a un kolossal come King Kong (2005) di Peter Jackson, passando per Next (2007) e Wanted (2008). Ma usa anche solo la voce nel cast corale del cartoon Pixar Cars 2 (2011) e appare nell'horror a basso budget Open Grave (2013), al fianco di Sharlto Copley.
La sua grande duttilità commerciale gli permette alfine di ottenere la parte del Baron Strucker nel successo annunciato di Avengers: Age of Ultron (2015) di Joss Whedon.