Octavia Lenora Spencer nasce nel 1972 a Montgomery, in Alabama, da madre cameriera, che gestisce lei e altri sei bambini. Si diploma al liceo nel 1988, anno in cui muore anche sua madre, e per i due anni successivi studia recitazione laureandosi alla Auburn University.
Il suo debutto cinematografico risale a Il momento di uccidere (1996), nel quale interpreta un'infermiera, ruolo che dopo questa performance le verrà assegnato molto spesso. Seguono altri anni di impegni minori ma costanti, specialmente in tv, ma anche al cinema, come nella commedia Mai stata baciata (1999), Spider-Man (2002), Babbo Bastardo (2003), fino ad arrivare a Il solista (2009) e Halloween II (2009), passando per brevi partecipazioni a serie tv come Ugly Betty.
Un primo momento di corposa notorietà arriva relativamente tardi con The Help (2011), dove il ruolo della cameriera Minny Jackson nel Mississippi degli anni Sessanta le procura un Golden Globe e un Oscar come miglior attrice non protagonista. Nonostante questo riconoscimento, la sua carriera sembra ritornare nella classica routine precedente, tra piccoli film spesso inediti in Italia, qualche excursus in cast corali (la fantascienza di Snowpiercer del 2013, il distopico Insurgent del 2015 e il suo seguito Allegiant dell'anno dopo) e persino lo sfortunato esordio alla regia di Diablo Cody, Paradise (2013). Con Il diritto di contare (2016) si avvicina nuovamente alla doppietta Oscar - Golden Globe come migliore non protagonista.