Valeria Bruni Tedeschi nasce nel 1964 a Torino, figlia di un industriale e di una pianista, sorella della modella Carla Bruni, di tre anni più giovane di lei. Si trasferisce con la famiglia a Parigi quando ha nove anni. In Francia, frequentando la Ecole des Amandiers a Nanterre, inizia a recitare col regista Patrice Chéreau, che la farà debuttare al cinema con Hôtel de France (1987): diventata più avanti famosa, Valeria ricambierà comparendo nel cast del suo Ceux qui m'aiment prendront le train del 1998.
I suoi ruoli in Italia nei primi anni sono diradati e non molto significativi: Storia di ragazzi e di ragazze (1989) di Pupi Avati e Condannato a nozze (1993) di Giuseppe Piccioni. Le va molto meglio in Francia, dove vince addirittura un César come migliore promessa femminile grazie a Le persone normali non hanno niente di eccezionale (1993) di Laurence Ferreira Barbosa. La notorietà la porta anche, tra i tanti altri lavori in terra d'Oltralpe, sul set di La regina Margot nel 1994.
A questo punto il ritorno in Italia si fa più solido: nel 1995 avvia un sodalizio col regista Mimmo Calopresti, che la vuole in La seconda volta, in cui recita insieme a Nanni Moretti. Questo ruolo, così come il successivo, ancora per Calopresti in La parola amore esiste (1998), le garantiscono due David di Donatello come migliore protagonista femminile. Valeria tornerà a lavorare con Calopresti in La felicità non costa niente (2003) e L'abbuffata (2007). Nel frattempo comunque c'è stato un bel ruolo per Marco Bellocchio in La balia (1999). L'acquisita maturità artistica le solletica il desiderio di mettersi anche dietro la macchina da presa, scrivendo, dirigendo e interpretando nel 2003 E' più facile per un cammello... E' tornata a dirigere altre due volte, nel 2007 con Attrici e nel 2013 con Un castello in Italia. Tutte e tre le opere personali presentano elementi autobiografici.
Nel 2005, oltre a interpretare Il tempo che resta per Francois Ozon, mette a segno due piccole parti in coproduzioni internazionali: Munich di Steven Spielberg e Un'ottima annata di Ridley Scott.
Dal 2010 torna a essere particolarmente attiva nel cinema italiano: Baciami ancora (2010) di Gabriele Muccino, Padroni di casa (2012) di Edoardo Gabbriellini, Viva la libertà (2013) di Roberto Andò, La buca (2014) di Daniele Ciprì e soprattutto Il capitale umano (2014) di Paolo Virzì, apprezzato anche a livello internazionale.
Nel 2015 è tra gli interpreti di Latin Lover, firmato da Cristina Comencini.